肠道白塞病的药物治疗总结

　　白塞病(BD)是一种慢性复发性免疫介导的疾病，涉及多个器官，肠道白塞病(肠BD)是白塞病累及胃肠道所致的肠道炎症性疾病，可导致大出血、肠穿孔和肠瘘等严重并发症。在本文中，回顾了目前治疗肠BD的治疗策略和新的临床数据。

　　一、5-氨基水杨酸

　　5-氨基水杨酸(5-ASA)可以减少炎症并在肠道中发挥免疫调节作用。5-ASA药物中的柳氮磺胺吡啶和美沙拉嗪常用于治疗炎症性肠病。日本的共识声明建议将5-ASA作为轻度或中度肠道BD诱导和维持治疗的首选。通常以2-4g/天的剂量给药。

　　二、糖皮质激素

　　糖皮质激素已被广泛地用于治疗急性中度至重度和难治性肠BD，然而，关于糖皮质激素在肠道BD中的功效的证据仍然不足，因为缺乏前瞻性/随机研究。糖皮质激素治疗被认为是肠BD急性期的一线治疗，最初剂量为0.5-1.0mg/kg/天的泼尼松龙，持续1至2周后，每周逐渐减量5mg，3个月内停药。日本的共识建议，当患者出现严重的症状，如腹痛、腹泻或由于深部溃疡引起的胃肠道出血时，应考虑使用糖皮质激素进行诱导治疗。

　　三、免疫抑制剂

　　1.硫唑嘌呤：硫唑嘌呤是肠BD患者最常用的免疫抑制剂，适用于具有中重度疾病和糖皮质激素依赖或不耐受患者。硫嘌呤药物的最常见的副作用是白细胞减少症，当患者接受硫唑嘌呤治疗时，应经常进行常规实验室监测，包括全血细胞计数。

　　2.甲氨蝶呤：甲氨蝶呤在肠道BD患者中的使用较少。Iwata等报道英夫利昔单抗和甲氨蝶呤联合治疗表现出对顽固性肠道BD功效。

　　3.他克莫司：他克莫司是一种具有强效免疫抑制活性的大环内酯类抗生素，广泛用于预防器官移植患者的同种异体移植排斥反应。Matsumura等人报道在对常规治疗药物如5-ASA、糖皮质激素、免疫调节剂和英夫利昔单抗难治的患者中使用他克莫司后有所改善。

　　4.干扰素：有研究报道重组人干扰素-2a在BD的治疗中的功效，特别是有皮肤黏膜病变、关节炎和眼部表现的患者。Grimbacher等报道了重组人干扰素-2a在患有眼和胃肠道受累的患者中的功效。患者在治疗2周内眼睛和胃肠道症状得到改善。然而，到目前为止，关于干扰素在肠BD患者中的作用的研究很少，因此难以清楚地确定干扰素对肠BD的影响。

　　5.环孢素：环孢素是最有效的免疫抑制剂之一，可以降低T细胞活性并阻断炎性细胞因子的免疫反应。据EULAR指南，环孢菌素不应用于中枢神经系统受累的BD患者。关于肠道BD，Bayraktar等报道环孢菌素对肠道BD没有益处。因此，需要进一步研究以阐明环孢菌素在肠道BD中的功效。

　　6.静脉注射免疫球蛋白：关于静脉注射免疫球蛋白(IVIG)在肠道BD中的作用的研究数量有限。Beales 报道了在糖皮质激素和其他免疫调节剂治疗失败后，结肠受累的BD患者中使用IVIG治疗病例。IVIG开始后，患者症状明显改善，6周后肠道病变消失。但关于IVIG对肠道BD的影响仍需进一步研究。

　　四、沙利度胺

　　沙利度胺是谷氨酸的合成衍生物，于1957年首次引入，用作的镇静剂，具有致畸副作用。最近的研究已显示出其抗炎和免疫调节性能，Sayarlioglu等人报道了沙利度胺对成年BD患者复发性穿孔性肠溃疡有效。此外，Yasui等回顾了关于沙利度胺用于治疗幼年型肠道BD的病例，其中包括7名患有严重和复发性肠受累的患者。沙利度胺的初始剂量为2 mg / kg /天，根据反应调整剂量; 必要时，沙利度胺的剂量增加至3 mg / kg /天或降至0.5-1mg/kg/天。7名患者均达到临床改善，并允许停用糖皮质激素治疗。沙利度胺成为肠道BD的治疗选择，但由于其致畸性和副作用如水肿、白细胞减少和败血症，应用时需仔细选择和临床监测。

　　五、生物制剂

　　1.英夫利昔单抗：英夫利昔单抗是一种嵌合性单克隆抗体生物制剂，在2001年首次被证明是一种用于类固醇依赖性肠道BD患者的有效新疗法。目前，英夫利昔单抗是肠道BD患者最常用的生物制剂之一，但需考虑其关于感染和恶性并发症等使用的安全性。

　　2.阿达木单抗：阿达木单抗是一种人源化抗TNF-单克隆抗体，被广泛用于治疗类风湿关节炎(RA)，银屑病关节炎，强直性脊柱炎，银屑病，青少年特发性关节炎，葡萄膜炎和IBD，最近日本、韩国等建议阿达木单抗作为肠道BD的药物。

　　3.依那西普：依那西普作为肠道BD的治疗选择的研究较少，依那西普已被批准适应证包括类风湿性关节炎，幼年特发性关节炎、银屑病关节炎，强直性脊柱炎和斑块状银屑病，但不适用于炎症性肠病。但依那西普已被证明在治疗肠道BD是有效且安全的疗法。有文献报道了一例6岁患有顽固性肠道BD的日本女孩成功接受依那西普治疗的情况。

　　4.阿那白滞素：是IL-1受体拮抗剂(IL1-RA)的重组形式，是一种用于改变IL-1免疫应答的生物制剂。Cantarini等报道了阿那白滞素对常规治疗耐药BD患者的影响，结果显示，使用阿那白滞素后，9名患者中有8名出现症状改善; 然而，随着时间的推移复发，15%的患者出现不良事件(AEs)。尽管在一些研究中已经显示出阿那白滞素的功效，但其效果尚不清楚，且大多数研究不仅限于肠道BD; 因此，需要更多的研究来阐明复发和剂量之间的关系，并确定阿那白滞素对肠道BD的确切疗效。

　　5.赛妥珠单抗：赛妥珠单抗是唯一批准用于治疗类风湿性关节炎和克罗恩病的聚乙二醇化抗TNF-生物制剂。它是与聚乙二醇结合的单克隆抗体的人源化抗原结合片段。关于使用赛妥珠单抗治疗BD的数据很少。Lo-palco等53报道了13例对标准治疗和生物制剂难治的BD患者使用赛妥珠单抗治疗。13名患者涉及不同器官，5名患者开始使用赛妥珠单抗治疗BD的肠道受累。在0,2和4周，赛妥珠单抗以400mg的诱导剂量治疗，然后每2周200mg。13例患者中，7例(5：3.84%)在最后一次随访中平均满意9.28个月。平均BDCAF评分下降，但没有达到统计学意义(P=0.51)。需要进一步的研究招募更多的患者来验证赛妥珠单抗对患者的有效性。

　　6.戈利木单抗：是一种TNF-抑制剂。2013年，美国FDA批准戈利木单抗用于治疗溃疡性结肠炎。只有少数患者接受戈利木单抗治疗肠道BD。Vitale等回顾性评估了戈利木单抗在肠道BD患者中的长期疗效和安全性。使用BD当前活动表格(BDCAF)评估本研究中的疾病活动。17名患者中，6名患者接受了戈利木单抗治疗胃肠道疾病，尽管研究中所有患者先前接受常规治疗并且一种或多种生物制剂失败后仍接受戈利木单抗疗法控制，平均5周后症状消失，12名患者平均18个月后仍继续治疗。值得注意的是，与戈利木单抗单药疗法相比，与DMARDs的联合疗法疗效更明显。戈利木单抗可能是肠道BD患者的有效治疗药物，然而，需要对更广泛人群进行进一步研究以得出关于戈利木单抗对肠道BD有效性的结论。

　　参考文献：

　　Park J , Cheon J H. Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy in Intestinal Behets Disease . Gut and Live,2018.

　　Park Y E, Cheon J H. Updated treatment strategies for intestinal Behets disease:. Korean Journal of Internal Medicine, 2018, 33(1):1-19.

　　Hisamatsu T, Hayashida M. Treatment and outcomes: medical and surgical treatment for intestinal Behets disease. Intestinal Research, 2017, 15(3):318-327.